El 8 de agosto de 1922, en la ciudad de Santa Cruz de Tenerife, se formalizó la reorganización y cambio de nombre del antiguo Tenerife Sporting Club (fundado el 21 de noviembre de 1912) debido a una severa crisis económica. Para mantener la representación futbolística de la isla, una junta gestora eligió como primer presidente a Mario García Cames. Junto a directivos fundadores como Jacinto Casariego y Edmundo de la Cuesta, se acordó heredar el campo de juego de Miraflores, la plantilla de jugadores y los trofeos del club predecesor, vistiendo una camiseta blanca y pantalón azul.
El 31 de mayo de 1953, el CD Tenerife logró ingresar al fútbol profesional español al sellar su ascenso a la Segunda División. Bajo la conducción técnica del entrenador Carlos Muñiz, el cuadro blanquiazul se adjudicó la liguilla de ascenso al vencer por 3-0 al Orihuela en el Estadio Heliodoro Rodríguez López, desatando festejos populares en toda la isla.
El 30 de abril de 1961, el club insular se consagró campeón del Grupo Sur de Segunda División y ascendió a Primera División por primera vez en su historia. Dirigidos por el entrenador paraguayo Heriberto Herrera, el ascenso se consumó en Almendralejo tras derrotar por 0-2 al Extremadura con anotaciones de los delanteros Larraz y José Antonio.
El 20 de junio de 1993, el CD Tenerife logró un hito sin precedentes al clasificar por primera vez en su historia a competiciones europeas tras acabar quinto en Primera División. Comandados desde el banquillo por el técnico argentino Jorge Valdano y liderados por figuras de la talla de Fernando Redondo, el pase se concretó en la última jornada liguera al derrotar 2-0 al Real Madrid.
En la primavera de 1997, la escuadra tinerfeña alcanzó las semifinales de la Copa de la UEFA bajo la dirección táctica de Jupp Heynckes. Tras dejar en el camino a rivales de gran jerarquía como la Lazio, el Feyenoord y el Brøndby, el CD Tenerife cayó dignamente en la prórroga del partido de vuelta ante el Schalke 04 en Alemania por 2-0.