El club fue fundado oficialmente el 21 de noviembre de 1885 bajo el nombre de St. Mary's Church Young Men's Association Football Club por un grupo de entusiastas de la Iglesia de Santa María de la ciudad costera de Southampton, en el condado de Hampshire (Sur de Inglaterra, a orillas del Canal de la Mancha y en la confluencia del río Test y el río Itchen). La propuesta, promovida por el vicario y dirigente Arthur Sole, surgió de la necesidad de contar con una alternativa de recreación deportiva invernal e integración social para la juventud de la parroquia. El equipo comenzó a disputar sus partidos amistosos en el predio común de Southampton Common con colores blanco y rojo, cimentando una sólida base vecinal y ganando el apodo eterno de 'Los Santos' (The Saints).
En 1898, el club tomó la trascendental decisión de mudarse a su histórico y recordado recinto de The Dell, diseñado por el famoso arquitecto Archibald Leitch. The Dell se convirtió rápidamente en un estadio inconfundible y en un bastión inexpugnable debido a la proximidad extrema de su afición con el terreno de juego, sirviendo como el escenario donde se cimentaron los colores tradicionales del club y el arraigo institucional en la Football League en el sur del país.
El 1 de mayo de 1976, Southampton firmó su página deportiva de oro más exitosa e inolvidable a nivel nacional. Dirigidos por el estratega Lawrie McMenemy y militando entonces en la Second Division, los 'Saints' llegaron a la final de la FA Cup en Wembley, midiéndose ante el destacado Manchester United de primera división. En un partido vibrante e inteligente, Southampton se impuso de manera esforzada por 1-0 gracias a un agónico y recordado gol cruzado del delantero Bobby Stokes en los minutos finales, alzando el trofeo coperos.
En agosto de 2001, tras 103 años de historia ininterrumpida y recuerdos imborrables en The Dell, el club se trasladó a su moderno y vanguardista hogar: el St Mary's Stadium, un imponente recinto edificado en la misma zona portuaria donde residen las raíces geográficas de su fundación eclesiástica en 1885. Este hito simbolizó la modernización institucional y el renacimiento cívico del club en el siglo XXI, consolidando a su afición y permitiendo el posterior retorno a la élite del fútbol inglés.