El club fue fundado oficialmente el 18 de noviembre de 1876 durante una histórica reunión en el pabellón de Albert Park de la ciudad de Middlesbrough, situada en el condado de North Yorkshire (Norte de Inglaterra, en la ribera sur del río Tees y en el corazón de la cuenca industrial del noreste británico). Nació por iniciativa de los miembros del Middlesbrough Cricket Club, liderados por John Neal y un entusiasta grupo de deportistas locales que buscaban contar con un deporte de asociación invernal que complementara el críquet y mantuviese unida a la masa social durante la temporada fría. El club adoptó colores blanco y rojo, cimentando una sólida identidad muy vinculada al desarrollo industrial y naval de la región.
En 1899, el club tomó la trascendental decisión de adoptar el profesionalismo de manera definitiva e ingresar en la Football League. Para consolidar su crecimiento, la junta directiva comisionó en 1903 la mudanza al emblemático estadio de Ayresome Park, diseñado por el arquitecto Archibald Leitch. Ayresome Park sirvió como el entrañable hogar permanente del club durante 92 años, albergando partidos de la Copa del Mundo de 1966 y forjando una afición sumamente fiel caracterizada por su ruidosa militancia en el noreste.
El 29 de febrero de 2004, Middlesbrough escribió su página deportiva de oro más brillante. Bajo la conducción táctica de Steve McClaren, el equipo conquistó el primer trofeo oficial mayor de su centenaria historia al ganar la Copa de la Liga (Carling Cup) en el Millennium Stadium de Cardiff. Los 'Boro' derrotaron por 2-1 al Bolton Wanderers gracias a los goles rápidos de Joseph-Désiré Job y Boudewijn Zenden en los primeros minutos, desatando el entusiasmo de los miles de aficionados que viajaron desde Teesside.
En la temporada 2005-06, Middlesbrough captó la atención del fútbol europeo en una de las campañas continentales más recordadas y respetadas de la historia. Dirigidos por McClaren y liderados por jugadores de gran jerarquía como Mark Viduka y Jimmy Floyd Hasselbaink, los 'Boro' alcanzaron la final de la Copa de la UEFA (UEFA Cup) en Eindhoven, tras concretar dos remontadas históricas en cuartos y semifinales ante el Basilea y el Steaua de Bucarest, ganando la admiración del mundo.