El 21 de abril de 1937 marca el nacimiento oficial del Club Deportivo Universidad Católica. El germen fundacional se gestó debido a la inconformidad de un grupo de estudiantes de la Pontificia Universidad Católica de Chile que competían amateurmente bajo el alero del 'Universitario de Deportes' (una amalgama con estudiantes de la U. de Chile). Ansiosos por representar exclusivamente los colores y valores de su propia casa de estudios, liderados por Augusto Gómez y Javier Fernández, se escindieron y firmaron el acta constitutiva en una histórica casona emplazada en la calle Villavicencio 229 (esquina de la Alameda), en el centro de Santiago. Augusto Gómez asumió como el primer presidente, instituyendo el histórico uniforme de franja azul sobre fondo blanco (simbolizando la pureza y el cristianismo) y la cruz en el pecho. El equipo debutó en la Serie B, forjando rápidamente una identidad institucional sólida y un arraigo inquebrantable entre el estudiantado católico.
Tras una década de consolidación en la máxima categoría, el 27 de noviembre de 1949, la Universidad Católica alcanzó su primera gloria en la Primera División de Chile. Comandados estratégicamente por el entrenador Alberto Buccicardi, el equipo finalizó la extenuante temporada regular en la primera ubicación con 34 puntos (producto de 16 triunfos, 2 empates y 4 derrotas), superando en un dramático sprint final a Santiago Wanderers y a Audax Italiano, a quienes derrotaron 2-1 en la última y decisiva jornada. La campaña estuvo enaltecida por dos figuras rutilantes: el imbatible arquero nacional Sergio 'Sapo' Livingstone y la sorpresiva contratación del astro argentino José Manuel 'Charro' Moreno. Considerado en esa época como uno de los mejores futbolistas del mundo, Moreno disputó solo esa temporada en Chile, deleitando a la afición con su virtuosismo técnico, anotando 8 goles fundamentales y liderando al equipo hacia una ansiada y celebrada consagración inicial.
En la cúspide de su rendimiento continental, bajo la rigurosa dirección técnica del histórico exjugador Ignacio Prieto, el club firmó su actuación internacional más brillante al alcanzar la gran final de la Copa Libertadores de 1993. Tras sortear una durísima fase de grupos y eliminar en rondas decisivas a Atlético Nacional de Colombia, Barcelona de Guayaquil y América de Cali, los 'Cruzados' debieron enfrentar al temible São Paulo de Telê Santana, el entonces campeón mundial de clubes. En el partido de ida disputado el 19 de mayo en un abarrotado Estadio Morumbi, el conjunto brasileño exhibió una superioridad abrumadora, imponiéndose por 5-1 ante más de 100.000 espectadores (con goles de Cafú y Raí). Lejos de rendirse, el 26 de mayo en el Estadio Nacional de Santiago, la UC demostró un enorme pundonor ganando la revancha 2-0 (con goles de Ricardo Lunari a los 9' y del goleador argentino Juan Carlos Almada de penal a los 15'), quedando a un paso de la épica remontada. Almada se consagró como el máximo artillero del certamen con 9 anotaciones.
El año 2016 quedó grabado con letras doradas como la temporada de la ruptura de los estigmas bajo la febril conducción técnica de Mario Salas. En el Torneo de Clausura, tras una feroz persecución contra O'Higgins de Rancagua, la UC obró un milagro en la última fecha (30 de abril): tras ir perdiendo contra Audax Italiano, revirtieron el marcador 2-1 con goles agónicos de David Llanos (70') y un histórico remate de José Pedro 'Chapa' Fuenzalida (86'). La caída simultánea de O'Higgins le entregó a la Católica el título con 29 puntos. Con el impulso anímico a tope, el equipo disputó el Torneo de Apertura 2016 con la obsesión de lograr un inédito bicampeonato consecutivo, un hito que se les había negado durante casi 80 años de historia. El 8 de diciembre, en la última jornada, visitaron a Deportes Temuco en el sur de Chile, imponiéndose categóricamente por 2-0 con un doblete del implacable Nicolás Castillo, quien además se coronó como el máximo goleador exclusivo del campeonato con 13 tantos, desatando el delirio de la hinchada cruzada.
A partir de la temporada 2018, la Universidad Católica instauró una de las dictaduras deportivas más apabullantes en la historia moderna del fútbol chileno, conquistando cuatro campeonatos nacionales largos de manera consecutiva bajo el mando de cuatro entrenadores radicalmente diferentes: el pragmático español Beñat San José (2018), el equilibrado Gustavo Quinteros (2019), el ofensivo Ariel Holan (2020) y el interino Cristian Paulucci (2021). El clímax de esta época dorada se materializó el 4 de diciembre de 2021, cuando visitaron a Everton en el Estadio Sausalito de Viña del Mar necesitando un resultado positivo para asegurar la cuarta corona. Con una exhibición de jerarquía, la UC triunfó por 3-0, finalizando una extenuante campaña con 68 puntos y relegando al subcampeonato a su máximo perseguidor, Colo-Colo (62 puntos). La principal arma destructiva de este ciclo fue el letal delantero argentino Fernando Zampedri, quien se alzó como el goleador exclusivo del torneo en las campañas de 2020 (20 goles) y 2021 (23 goles), amparado por un mediocampo brillante liderado por Luciano Aued e Ignacio Saavedra.