La gestación de la institución ocurrió en dos etapas orgánicas consecutivas. Inicialmente, el 26 de enero de 1954, se fundó el 'Club de Deportes La Calera' producto de la primera fusión de tres entidades locales: Cóndor, Calera Comercio y Tifón. Esta primera directiva estuvo presidida por el entonces alcalde Ramón Aravena Laborde, con Nicolás Chahuán Nazar en la vicepresidencia. Con esta denominación debutaron en la Segunda División de 1954. Debido a altas exigencias económicas de la categoría, el 15 de abril de 1955 concretaron una segunda y definitiva alianza institucional con los clubes vinculados a la industria cementera de la ciudad (Cemento Melón y Minas Navío), adoptando legalmente el nombre de Club Deportivo Unión La Calera. La directiva unificada retuvo a Aravena en la presidencia y oficializó al equipo en los registros del fútbol profesional.
En la temporada de 1961, el equipo logró su primer título nacional en la Segunda División. Finalizaron el campeonato en la primera ubicación con 34 puntos en 22 partidos disputados, logrando un rendimiento de 14 victorias, 6 empates y 2 derrotas. Esta campaña les permitió ascender de forma directa a la Primera División del fútbol chileno por primera vez en su historia, categoría en la que se mantuvieron de manera ininterrumpida hasta el año 1974.
El club registra en su palmarés oficial los títulos de la Segunda División de 1984 y del Torneo de Transición de Primera B de 2017. En 1984, lograron el campeonato con 35 puntos en 26 partidos en la Zona Norte. Posteriormente, en el Torneo de Transición 2017, finalizaron en el primer lugar con 34 puntos (10 triunfos, 4 empates y 1 derrota), asegurando el retorno a la máxima categoría tras superar una llave de promoción.
Tras finalizar la temporada 2018 de Primera División en el sexto lugar, el club clasificó por primera vez a un torneo internacional: la Copa Sudamericana 2019. En esta edición avanzaron a la segunda fase tras eliminar a Chapecoense de Brasil por la regla del gol de visitante. Al año siguiente, repitieron participación en la Copa Sudamericana 2020, alcanzando la instancia de octavos de final, donde fueron eliminados en definición a penales frente a Junior de Barranquilla (4-2).
Durante el Campeonato Nacional de 2020 (que finalizó a principios de 2021), el equipo completó la mejor campaña de su historia en la máxima categoría, obteniendo el subcampeonato. Finalizaron el torneo con 57 puntos (17 victorias, 6 empates y 11 derrotas), a ocho unidades del campeón Universidad Católica. Este resultado les otorgó la clasificación directa a la fase de grupos de la Copa Libertadores 2021, donde enfrentaron a Flamengo, Vélez Sarsfield y Liga de Quito.