El 20 de agosto de 1916 se fundó la institución bajo el nombre inicial de Liceo Football Club. La creación fue impulsada directamente por un grupo de estudiantes del Liceo de Hombres de Chillán bajo el liderazgo del profesor Manuel Lara Gutiérrez, quien ejerció la presidencia de la entidad hasta 1925 (año en que fue declarado presidente honorario vitalicio). La transición hacia un club de representatividad ciudadana y deportiva ocurrió paulatinamente; en 1930 adoptaron la denominación 'Centro Deportivo Liceo Ñublense' por iniciativa del exalumno Arsenio Orduña, modificando los estatutos para permitir el ingreso de jugadores no pertenecientes al recinto educativo. Finalmente, en 1942, bajo la gestión directiva de Lautaro Vásquez Landa y con el apoyo de Humberto Fagnilli, se consolidó el nombre definitivo de Club de Deportes Ñublense, estructura administrativa e institucional con la cual fueron aceptados formalmente por la Asociación Central de Fútbol en 1959 para ingresar al torneo nacional de Segunda División.
Bajo la conducción técnica de Isaac Carrasco, el equipo obtuvo su primer campeonato nacional en la temporada 1976 de la Segunda División. El club aseguró el título en la última fecha al derrotar a O'Higgins por 1-0 en el Estadio Nelson Oyarzún, finalizando la competencia en el primer puesto de la tabla de posiciones. Esta victoria les otorgó el primer ascenso de su historia a la Primera División del fútbol chileno, donde compitieron durante las siguientes tres temporadas consecutivas.
Durante la fase regular del Torneo de Apertura 2008, el equipo dirigido por Fernando Díaz logró adjudicarse el primer lugar de la tabla general con 41 puntos en 19 partidos disputados (12 victorias, 5 empates y 2 derrotas). Esta campaña les otorgó la clasificación a la Copa Sudamericana 2008, marcando su debut en un certamen continental oficial. En su participación internacional, se enfrentaron a Sport Áncash de Perú en la fase preliminar, siendo eliminados con un marcador global de 1-4.
En la temporada 2020 de la Primera B, el equipo bajo la dirección técnica de Jaime García obtuvo el título de la categoría al registrar 50 puntos en 28 partidos disputados (15 victorias, 5 empates y 8 derrotas). El ascenso directo a la Primera División se oficializó en la fecha 29 tras derrotar a Deportes Copiapó por 5-0 en el Estadio Nelson Oyarzún, retornando a la máxima categoría del fútbol profesional chileno tras cinco temporadas y media en el ascenso.
En el torneo de Primera División 2022, el equipo finalizó en la segunda posición de la tabla con 52 puntos, logrando un subcampeonato que les otorgó la clasificación directa a la fase de grupos de la Copa Libertadores de América 2023. En el certamen continental de 2023, integraron el Grupo A frente a Flamengo, Racing Club y Aucas, finalizando en la tercera ubicación con 5 puntos. Posteriormente, participaron en la Copa Sudamericana 2023, alcanzando la instancia de octavos de final.