Club deportivo consolidado e inscripto inicialmente como Societá Sportiva Palestra Italia en 1921 reuniendo a trabajadores constructores del interior. Mantiene firme supremacía nacional en la Copa do Brasil gracias a su contundente palmarés en ella.
La institución se formó el 2 de enero de 1921 por directivas impulsadas en la comunidad de inmigrantes italianos residentes en Belo Horizonte. Originalmente nombrada como Società Sportiva Palestra Italia, restringían en sus inicios la participación exclusivamente a jugadores de su propia colectividad hasta la paulatina apertura estatutaria de 1925. La primera exhibición oficial ocurrió el 3 de abril de 1921 superando con un registro final de 2-0 a un combinado local constituido por Atlético Mineiro y Villa Nova.
Con la obligatoria resolución nacional dictada por la presidencia de Getúlio Vargas, que prohibía nombres vinculados al Eje por la II Guerra Mundial, el club atravesó su metamorfosis oficial. Tras breves interinidades bajo nombres tentativos, la directiva ratificó en octubre de 1942 la instauración jurídica como Cruzeiro Esporte Clube, inspirándose en la Constelación de la Cruz del Sur e introduciendo el cambio oficial a los colores azules y blancos vigentes.
El equipo se consolidó de manera indiscutida en la plataforma nacional mediante su conquista en la Taça Brasil de 1966. Liderados técnicamente por figuras como Tostão, Dirceu Lopes y Piazza, el cuadro azul derrotó históricamente al Santos de Pelé venciéndolos 6-2 en el Estadio Mineirão y reafirmando el triunfo en el Pacaembu con una victoria de 3-2, que oficializó su primer título máximo brasileño.
Cruzeiro matriculó a nivel continental dos conquistas resolutivas durante finales del siglo XX. La primera estrella se registró al vencer al River Plate de Argentina durante la resolución final de la Copa Libertadores en 1976, sellando un 3-2 en Santiago de Chile. Posteriormente, 21 temporadas después en la campaña de 1997, lograron capturar su segundo título continental venciendo en la final 1-0 a Sporting Cristal frente a 95.000 espectadores exactos en el Mineirão.
Comandado desde el aspecto táctico por Vanderlei Luxemburgo y apoyado en el mediocampista Alex, el club certificó su temporada cumbre adjudicándose la 'Tríplice Coroa' de 2003. El plantel logró el Campeonato Mineiro de forma invicta, se consagró en la Copa de Brasil eliminando a Flamengo y sentenció de manera aplastante el primer Campeonato Brasileño disputado bajo formato de puntos, rompiendo barreras estadísticas al superar los 100 puntos y 100 goles anotados.